阿斯利康明星ADC药物临床数据失利？公司：研究结果支持上市申请

摘要： 5月27日，阿斯利康/第一三共备受关注的TROP2 ADC药物DS-1062（datopotamab deruxteca...

5月27日，阿斯利康/第一三共备受关注的TROP2 ADC药物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了临床试验的新进展。

阿斯利康发布的新闻稿显示，在总试验人群中，生存期在数值层面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未达到统计学假设。这意味着，虽然TROPION-Lung01临床研究已在总试验人群中达到了双主要研究终点之一无进展生存期（PFS)，但未达到OS(总生存期)这一主要终点。

有业内人士对记者表示，OS是‘金标准’，可能会对DS-1062进行中的上市审评造成一定影响。

多位业内人士称，DS-1062在OS数据上受挫与激进的临床设计有关。今年1月，吉利德的TROP2 SN38 ADC新药戈沙妥珠单抗治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未达到OS的主要终点。

相同的是，二者的受试者均纳入了二线晚期非小细胞肺癌的全人群。

Enhertu后最强ADC发布新数据 总生存期未达到统计学假设

5月28日晚，有媒体报道称，阿斯利康/第一三共宣布其TROP2 ADC药物DS-1062（datopotamab deruxtecan）用于已接受过全身系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) TROPION-Lung01研究总生存期（mOS）数据，该结果并未达到预期。

记者注意到，该报道或援引了阿斯利康发布于5月27日的一则新闻稿。该新闻稿显示，在总试验人群中，生存期在数值层面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未达到统计学假设。在此之前，TROPION-Lung01临床研究已在总试验人群中达到了双主要研究终点之一无进展生存期（PFS)，该研究结果支持上市申请，目前正处于美国和欧盟等全球监管机构的评审中。

DS-1062是一种处于研究阶段的靶向TROP2的ADC。datopotamab deruxtecan采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品线中的六个领先ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目之一。该药物因被视为阿斯利康继Enhertu之后的最重磅ADC药物而备受关注。

而TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期研究，旨在评估datopotamab deruxtecan与多西他赛在局部晚期或转移性NSCLC且接受过至少一种既往治疗的有/无可靶向基因组改变的人群的疗效和安全性；无已知的可靶向基因组改变的患者既往接受过同步或序贯铂类化疗和PD-1或PD-L1免疫治疗。具有可靶向基因组改变的患者之前接受过铂类化疗和已获批的靶向药物。

TROPION-Lung01的双重主要研究终点是通过盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。关键次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率、缓解持续时间、缓解时间和由BICR和研究者评估疾病控制率以及安全性。

而根据阿斯利康此前在2023年欧洲肿瘤内科学会大会上公布的PFS阳性结果，datopotamab deruxtecan 在总试验人群中的PFS改善具有显著的统计学差异，并且在非鳞状NSCLC患者中的PFS获益具有临床意义。这意味着，该研究在此之前已达到了双主要研究终点之一PFS。

而在预先设定的非鳞状NSCLC患者亚组中，与目前标准化疗药物多西他赛相比，datopotamab deruxtecan的OS改善具有临床意义。但该生存期结果在总体试验人群中未达到统计学假设。这意味着TROPION-Lung01未达到其中一项主要终点。

据阿斯利康新闻稿，阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith仍表示：在靶向治疗和免疫治疗之后，长久以来未有疗法突破多西他赛。与多西他赛相比，datopotamab deruxtecan是唯一一种在既往接受过治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者中，生存改善具有临床意义的研究性疗法。

两大TROP2 ADC先后受挫 业内人士称试验方案太激进

医药咨询行业人士宋波（化名）接受《时代周刊》记者采访时表示，可以将临床意义理解为比以前的药物（效果）更好一些，但统计学差异决定了这个药批不批。

OS是‘金标准’，可能会对DS-1062进行中的上市审评造成一定影响，另一位资深业内人士也对《时代周刊》记者表示。

而为何datopotamab deruxtecan在非鳞状NSCLC患者亚组中的OS改善具有临床意义，而在总体试验人群中未达到统计学假设？前述业内人士表示，这意味着在OS改善上，datopotamab deruxtecan对某个亚型有效，但对全人群而言，临床试验是‘失败’的。而这一结果与TROPION-Lung01的临床设计有关。

记者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ADC药物领域首个覆盖全人群（鳞癌/非鳞癌、AGA/非AGA）的III期临床试验。这个设计太激进了，企业肯定想适应症市场空间最大化，但适应症聚焦为非鳞癌应该更加稳妥，前述人士表示。

实际上，根据此前披露的数据，在TROPION-Lung01中，两种不同的组织亚型就出现了明显区分：datopotamab deruxtecan在非鳞状组织亚型里应答更好，疗效主要见于非鳞癌的患者。

但他也强调，目前TROPION-Lung01的细节数据还未披露，非鳞状NSCLC患者亚组以外的OS是否达到统计学差异的终点目标，还要以完整的具体数据为准。

无独有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新药戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未达到总生存期的主要终点。

戈沙妥珠单抗是吉利德开发的一款靶向TROP2的ADC，于2020年4月首次在美国获批上市，该药也因此成为了全球首款获批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究与TROPION-Lung01一样，对照组也为多西他赛化疗组，入组患者为在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后病情进展的转移性或晚期NSCLC患者。而EVOKE-01对TROP2表达不做要求，意味着也囊括了鳞状和非鳞状的二线患者。

有行业人士评价称，无论是TROPION-Lung01与EVOKE-1，设计都极为激进。而从目前披露的数据结果及新闻稿来看，两个肺癌领域进展最快的TROP2 ADC的二线结果都不太尽如人意。

但这也意味着，二线晚期非小细胞肺癌这个庞大的赛道仍保持着完全开放的状态，给其他TROP2 ADC甚至其他ADC药物留出了机会。

以科伦博泰研发、与默沙东授权合作的TROP-2 ADC药物SKB264（芦康沙妥珠单抗、MK-2870、sac-TMT）为例，该药物对比多西他赛三线治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者的注册性II期临床研究，以及对比培美曲塞/铂类治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者的两项中国和全球多中心III期临床研究正在进行中。此外，在携带EGFR突变或其他基因变异、经TKI治疗和含铂化疗失败的转移性非鳞NSCLC患者中，一项全球多中心III期研究正在评估芦康沙妥珠单抗单药对比化疗（多西他赛或培美曲塞）的有效性和安全性。

前述业内人士提到，SKB264开展的肺癌相关临床试验拆分得很细，相对而来就分散了一些风险。

5月29日，记者向阿斯利康发去了采访提纲，但截至发稿时未获回复。阿斯利康方面人士建议，可等完整数据公布后再作相关解读。